MOLNUPIRAVIR - MỘT PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ VI RÚT TỐT HAY MỘT LOẠI THUỐC NGUY HIỂM?
Cách đây một tháng báo chí trong nước có đưa tin là hơn 300.000 viên thuốc kháng virus molnupiravir đặc hiệu được nhập về Việt Nam để trị Covid [1]. Tin báo như một tin vui trong lúc Covid đang hành hoành ở Vn. Thuốc này được ct Ridgeback Biotherapeutics hợp tác với ct Merck phát triển. Ở Mỹ, thuốc này chưa được FDA cấp phép sử dụng, nên dùng ở Vn thực ra là thí nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 cho Ct Mỹ. Thí nghiệm lâm sàng giai đoạn 1/2 cho thấy đối với người mới nhiễm, thuốc giúp giảm tải vi rút. “An toàn” trong theo dõi ngắn hạn (không sốc thuốc). Còn về lâu dài có an toàn hay không còn là điều tranh luận. Người tình nguyện ở Vn được chọn từ 18 đến 65 tuổi.
Sở Y Tế tp Hồ Chí Minh cho thuốc này vào túi thuốc C, cho tình nguyện viên F0 chữa tại nhà. HCDC [2] cảnh báo cho những tình nguyện viên như sau:
"Đối với nữ: không mang thai, không cho con bú trong thời gia sử dụng thuốc và trong vòng 100 ngày kể từ ngày cuối cùng sử dụng thuốc.
Đối với nam: áp dụng các biện pháp tráng thai hiệu quả, không để xảy ra tình trạng mang thai trong vòng 100 ngày kể từ ngày cuối cùng sử dụng thuốc."
Đọc cảnh báo này không biết có ai giật mình không? Nhưng chắc chắn là những người ngoài ngành không biết tại sao lại cảnh báo như vậy? Với kiến thức một người trong ngành, dành 5 năm một thời trai trẻ nghiên cứu cơ chế tổng hợp ADN và đột biến tại viện sức khoẻ Mỹ, với 13 công trình trong lĩnh vực này và hiện tại đang dùng hoá chất hydroxyaminopurines HAP cùng loai như molnupiravir để gây đột biến, tôi có thể nói rằng cảnh báo này quá nhẹ quá ít.
MOLNUPIRAVIR LÀM VIỆC NHƯ THẾ NÀO?
Chắc mọi người còn nhớ là A, T, G, C là bốn viên gạch làm nên chuỗi DNA. Ở RNA, T được thay bằng U - uracil. A thì cặp với T qua 2 cầu hydrogen, C thì kết nối với G qua 3 cầu hydrogen. Gạch của RNA gọi là ribonucleotide, gạch của DNA gọi là deoxyribonucleotide vì thiếu oxy trên nhóm đường. Gạch RNA được biến thành gạch DNA bởi enzymes gọi là Ribonucleotide reductases (hình 3)
Molnupiravir là loại gạch “đểu” vì có thể tạo ra 2 cầu và 3 cầu hydrogen ( hình 2). Vì thế nên nó có thể cặp với G hay A trong quá trình tổng hợp RNA.
Molnupiravir còn có tên khác là EIDD2801, một biến đổi của EIDD1931. EIDD1931 được biết đến từ những năm 80 về khả năng chống vi rút vì polymerase của vi rút dùng nhầm vào tổng hợp RNA gây nên đột biến. Theo Drug bank [3], N4-Hydroxyctidine, hoặc EIDD1931, là một chất tương tự ribonucleoside gây ra đột biến trong các virion RNA. 1,2 N4-hydroxycytidine được mô tả lần đầu tiên trong tài liệu vào năm 1980 như một chất gây đột biến mạnh của vi khuẩn và thể thực khuẩn [4]. N4-hydroxycytidine có hoạt tính kháng vi rút chống lại Virus viêm não ngựa Venezuela, và coronavirus người HCoV-NL63 in vitro [5]. N4-hydroxycytodine đã được chứng minh là có khả năng ức chế SARS-CoV-2 cũng như các coronavirus người và dơi khác ở chuột và tế bào biểu mô đường thở của người [6]. Ở động vật linh trưởng, N4-hydroxycytidine kém khả dụng sinh học qua đường uống [7]. Tiền chất của N4-hydroxycytidine (prodrug), EIDD2801 (Molnupiravir), đang được nghiên cứu về phổ rộng của nó chống lại họ vi rút coronavirus là biến thể của EIDD1931 làm cho nó hoà tan trong nước tốt hơn. Trong cơ thể EIDD2801 biến thành EIDD1931 nhờ có phản ứng của men esterase.
LO NGẠI VỀ ĐỘC TÍNH CỦA EIDD2801
Đầu năm 2000, công ty dược Pharmasset có nghiên cứu dùng EIDD1931 chống các loại vi rút nhừng sau khi thấy nó gậy đột biến quá cao, nên năm 2003 không theo đuổi nữa.
Tiến sĩ Rick Bright [8] Giám đốc BARDA, cơ quan của chính phủ Mỹ - mua và phát triển các biện pháp đối phó y tế — chẳng hạn như chẩn đoán, thuốc và vắc-xin — để bảo vệ công chúng Hoa Kỳ khỏi cả các cuộc tấn công khủng bố sinh học và đại dịch, lo ngại về EIDD2801 từ tháng11/2019 trước khi Trung Quốc làm bùng phát dịch COVID-19 ở Vũ Hán. Các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu sâu về thành phần hoạt tính của EIDD2801 và phát hiện ra trong các thí nghiệm trên động vật và ống nghiệm rằng nó ức chế sự sao chép của một loạt vi rút RNA, bao gồm cả bệnh cúm. EIDD-2801 hoạt động như một khối xây dựng RNA bị lỗi khi vi-rút sử dụng một loại enzyme được gọi là polymerase để sao chép bộ gen của nó. Sẽ không có gì lạ khi BARDA xem xét một loại thuốc như EIDD-2801. Nhưng Bright lưu ý rằng "các loại thuốc thử nghiệm tương tự trong nhóm này đã được chứng minh là gây ra độc tính sinh sản ở động vật và con cái từ những động vật được điều trị đã được sinh ra mà không có răng và không có bộ phận hộp sọ của chúng."
Raymond Schinazi, một nhà hóa học của Đại học Emory, người đã nghiên cứu sâu rộng về thành phần hoạt chất trong EIDD2801/EIDD1931. Google search cho thấy ít nhất ông đã công bố 14 bài báo về tác dụng trị liều chóng vi rít và gây đột biến của loại thuốc này. Ông lưu ý rằng công ty dược phẩm cũ của ông, Pharmasset, đã bỏ nó vào năm 2003 sau khi phát hiện ra đặc tính gây đột biến của nó. Schinazi cho biết những tinh chỉnh hóa học nhỏ được thực hiện để tăng khả dụng sinh học của thành phần và biến đổi nó thành EIDD-2801 không có khả năng thay đổi khả năng gây đột biến của nó. Schinazi nói: “Cảm ơn trời có ai đó đang giương cao lá cờ đỏ”. "Bạn không phát triển một loại thuốc gây đột biến [9]
EID1931 là ribonucleoside viên gạch cho RNA. Nhưng EIDD1931 cũng biến thành deoxyribonucleotide - viên gạch cho DNA sau phản ứng với enzyme ribonucleoside reductase [10][11] có sẵn trong tế bào Figure 3. Viên gạch “đểu” này sẽ gây đột biến của gen. Công trình công bố mới đây của viện ung thư trường đại học Bắc Carolina UNC cho thấy EIDD1931 là một chất gây đột biến gen rất mạnh [12]. Sau công bố này, nhóm nghiên cứu của công ty dược phản hồi, nói là chúng tôi không thấy độc hại gì cả khi kiểm nghiệm trên động vật. Nhóm UNC phản lại nói là hệ thống kiểm nghiêm của ct Dược không nhạy cảm để phát hiện đột biến. Đột biến trên động vật xảy ra ở tế bào nhân chia, nên tích tụ và nhân lên theo thời gian.
PHẦN KẾT
Theo những gì tôi được biết về cơ chế hoạt tính của Molnupiravir, thuốc này không chỉ làm đột biến RNA của vi rút mà dưới tác dụng của ribonucleoside reductase nó sẽ biến thành viên gạch “lẳng lơ” làm đột biến gen. Với liều lượng 800 mg mỗi lần uống, 12 giờ một lần trong liền 5 ngày, một lượng hoá chất gây đột biến rất cao được cho vào người (8 gram tổng thể). Trong cơ thể con người có bao nhiêu loại tế bào phân chia hàng ngày hàng giờ. Các tế bào nhân chia như tế bào gốc sinh sản ra trứng (oogonia) và tinh trùng (spermatogonia) tế bào của hệ thống miễn dịch, tế bào ruột, gan vv là đối tượng để những viên gạch đều cài vào gây đột biến.
Molecular weight trọng lượng phân tử của Molnupiravir là 329. Người 50 kg tinh sơ có thể tích là 50 lit. Như vậy uống vào 800 mg mỗi lần sẽ có nồng độ thuốc là 50 micromol (50uM). Trong thí nghiệm đột biến trên tế bào động vật[12] đột biến của chất này đã quá khủng ở nồng độ 3uM.
Gây ung thư là một điều nguy hiểm, nhưng đột biến tế bào sinh dục lại càng nguy hiểm hơn: không có gì đau đớn hơn khi sinh con ra tật nguyền.
Uống thuốc để chữa covid với khả năng hậu quả không lường được về sau?
Nếu bạn còn trẻ khả năng chết vì covid tương đối thấp, bạn còn tính chuyện sinh con, nếu tôi là bạn, tôi sẽ không uống.
Nếu tôi trên 60, không tính chuyện sinh đẻ, có bệnh nền đó là một quyết định khó: uống để chống covid, nhưng có khả năng bị ung thư? Quyết định này tuỳ thuộc ở mỗi người.
Figure 1. Dr. Rick Bright
Figure 2. Metabolism of EIDD2801 and its mechanism of action
Figure 3. Ribonucleotide is converted to deoxyribonucleotide by RNR
Figure 4. Recent UNC paper about EIDD1931 is potent mutagen
Figure 5. Ridgeback/Merck team’s response to UNC paper
Figure 6. UNC team’s response to the Bridgeback-Merck letter
Figure 7. N4-aminocytine có cấu trúc gần như Eidd1931 được cảnh báo gây ung thư trên chuột nhà và chuột cống
PHẦN SAU HẬU TRƯỜNG:
AI ĐÃ BẬT ĐÈN XANH CHO MOLNUPIRAVIR THỬ NGHIỆM TẠI VIỆT NAM?
Chính chủ là đây:
Có mặt tại buổi họp, về phía cơ quan quản lý có
TS. Phạm Văn Tác – Phó Chủ tịch Hội đồng Y khoa quốc gia, Cục trưởng Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo
TS. Nguyễn Ngô Quang – Phó Cục trưởng
http://asttmoh.vn/thu-nghiem-lam-sang-danh-gia-tinh-an.../
References
[1]
https://vnexpress.net/hon-300-000-vien-thuoc-khang-virus...
[2]
https://hcdc.vn/.../chitiet/5c21c242f4ebbb382a76f8795e55ae05
[3]
https://go.drugbank.com/drugs/DB15660
[4]
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7366595/
[5]
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16723558/
[6]
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32253226/
[7]
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31645453/
[8]
https://en.wikipedia.org/wiki/Rick_Bright
[9]
https://www.science.org/.../emails-offer-look...
[10]
https://www.frontiersin.org/.../10.../fcimb.2014.00052/full
[11]
https://en.wikipedia.org/wiki/Ribonucleotide_reductase
[12]
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33961695/
benh.vn
) chỉ được cái nghe nói là hay.hanoicdc.gov.vn
.png "Sex :vozvn (19):")
.png "Sex :vozvn (18):")
